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2020年12月8日黄俊课题组在Molecular Cell杂志发表论文提出DNA复制过程中“鸡爪结构”形成的新模型

时间:2020年12月09日 访问次数:48

        2020128日,品特轩高手论坛55877-品特轩www878666-品特轩高手之家-品特轩高手之家论坛新网站-品特轩729393黄俊实验室在Molecular Cell杂志上在线发表了题为“The ZATT-TOP2A-PICH axis drives extensive replication fork reversal to promote genome stability”的研究文章。该研究揭示了复制叉翻转(Fork reversal)过程中通过ZATT-TOP2A-PICH轴调控复制叉进一步翻转的分子机制,提出了复制叉翻转的两步调控模型。

        DNA的精确复制对于维持基因组稳定性至关重要。然而复制叉时常会遭受来自细胞内外的复制压力而停滞,如果无法及时重新起始,将造成复制叉崩塌,影响基因组稳定性甚至导致细胞死亡。1976年Higgins N. Patrick等人在研究复制相关的损伤修复时,在哺乳动物细胞中观察到了一种Holliday Junction的结构。他们猜测该结构形成的原因是复制叉停滞后,两条新合成的DNA链与亲代DNA链解开后发生退火而翻转,进而将正常的复制叉结构重塑成Holliday Junction结构(图一),该过程也被称为复制叉翻转。由于Holliday Junction结构的形状与鸡爪相似,生物化学教科书中也通常将其称为鸡爪结构 (chicken foot)检测技术的限制,直到2002年José M. Sogo等人才在检验点缺陷的酵母细胞中观察到鸡爪结构鸡爪结构也因此被认为是复制失败的副产物,其生理意义一直存在争议。近年来研究表明,在高等真核生物细胞中,复制叉翻转是由PARP1介导的应对复制压力的关键调控机制,酵母中由于缺乏PARP基因,因而在正常生理条件下极少能够观察到鸡爪结构的存在。

新合成的链与亲代DNA链解开产生拓扑张力

 该研究首次提出了鸡爪结构是通过两步级联反应而形成的新模型(图一)。第一步,在复制叉遭遇复制压力时,复制叉发生停滞,由转位酶HLTF、ZRANB3、SMARCAL1等蛋白催化复制叉的初始翻转,同时在复制叉后方新合成的DNA双链上产生拓扑张力;第二步,拓扑异构酶TOP2A释放拓扑张力,通过SUMO化修饰招募转位酶PICH促进复制叉的深度翻转。进一步的功能研究表明,复制叉的深度翻转对于维持基因组稳定性至关重要。

 黄俊博士实验室的博士研究生田甜、卜敏、陈旭、丁林丽和阳玉兰为论文共同第一作者,黄俊教授为通讯作者。该研究工作也得到了北京大学李晴教授的大力支持。该研究受到国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金、霍英东青年教师基金等项目的资助。


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